神経フェリチン症のMRI｜基底核の鉄沈着と嚢胞様変化、T2*強調像で見る特徴

神経フェリチン症とは、鉄を蓄える蛋白フェリチンの軽鎖遺伝子(FTL)の異常で脳に鉄がたまる、成人発症の脳内鉄沈着を伴う神経変性症(NBIA)です。成人の舞踏運動やジストニアで頭部MRIを読むとき、基底核の黒さを「年齢相応の鉄」で片づけていませんか。研修医のハジメくんと一緒に、T2*強調像で見る鉄沈着の場所、進行期の嚢胞様変化、PKANなどとの見分け方を整理します。

目的から読む: 神経フェリチン症とは / 症状と経過 / MRI所見 / T2*強調像で見る理由 / 進行と空洞化 / PKANなどとの見分け方 / 診断と治療

神経フェリチン症とは？ フェリチン軽鎖の異常で起こるNBIA

神経フェリチン症(neuroferritinopathy)とは、FTL遺伝子の異常で脳、とくに大脳基底核に鉄が過剰にたまる、常染色体優性遺伝の病気です(Kumar 2016)。脳内鉄沈着を伴う神経変性症(NBIA)のなかで、成人で発症するのが特徴です(Keogh 2015)。

フェリチンは、細胞の中で鉄を蓄える蛋白で、軽鎖と重鎖の2種類の部品(サブユニット)からできています。軽鎖はFTL、重鎖はFTH1という遺伝子でつくられます(Shieh 2023)。鉄を蓄える入れ物が壊れていたらどうなるか、と考えるのがこの病気の入り口です。

NBIAのなかで、PKANやBPANが主に小児期から症状が出るのに対し、神経フェリチン症は成人で発症します(Keogh 2015)。文献の総説では、世界でFTL遺伝子の9種類の変異が90人に報告され、もっとも多いのは460InsAという変異でした(Kumar 2016)。年齢による生理的な鉄沈着との違いは脳の生理的鉄沈着のMRI所見で説明しています。

重鎖の遺伝子FTH1の新生変異で、小児期に発達の遅れ・てんかん・進行する神経症状が出る病態も報告されました。MRIではびまん性の容積減少、橋小脳低形成の特徴、基底核の鉄沈着がみられ、NBIAの一つと考えられています(Shieh 2023)。この記事では、主にFTL変異による成人発症の神経フェリチン症を扱います。

脳内鉄沈着を伴う神経変性症（NBIA）と発症年齢

病型	主な発症時期	報告された発症年齢
PKAN	主に小児期	―
BPAN	主に小児期	―
神経フェリチン症	主に成人	平均39.4歳（13〜63歳）(Chinnery 2007、41例)

神経フェリチン症の症状と経過

最初の症状は舞踏運動か下肢の局所性ジストニアが多く、発症は平均40歳前後です。症状は5〜10年で全身に広がります(Chinnery 2007)。

神経フェリチン症では、早い時期には認知機能の変化がないか軽いとされています。もう一つの手がかりは、動作に伴う顔面のジストニアや、症状の左右差が多いことです。

FTL 460InsA変異をもつ41人の検討では、多くに運動障害の家族歴がありました。症状は進むと、声が出なくなる、飲み込みにくくなる、重い運動障害が残るといった経過をたどりました。皮質下・前頭葉性の認知障害は遅れて出ます(Chinnery 2007)。

項目	内容(Chinnery 2007、41例)
発症年齢	平均39.4歳(13〜63歳)
最初の症状	舞踏運動50％、下肢の局所性ジストニア42.5％、パーキンソニズム7.5％
特徴的な症状	動作に伴う顔面のジストニア65％、経過を通じた左右差63％
進行	5〜10年で全身へ。発声障害、嚥下障害、重い運動障害
血清フェリチン	男性と閉経後の女性の多くで低い。閉経前の女性では正常範囲
MRI	症状のある全員と、症状の出る前の保因者1人で異常

神経フェリチン症のMRI所見: 鉄沈着と基底核の嚢胞様変化

見る所は2つです。鉄沈着(T2強調像で低信号、T2*強調像で信号消失)と、進行期の基底核の左右対称の嚢胞様変化です。鉄は歯状核・淡蒼球・被殻に一貫してみられ、赤核・黒質・尾状核・視床・大脳皮質にも出ます(McNeill 2008, Ohta 2012)。

T2強調像では、鉄の低信号のほかに、組織の浮腫やグリオーシスを反映する高信号もみられます。嚢胞様変化は病気が進んだ時期にみられ、小脳や大脳の皮質の萎縮を伴うこともあります。病理では、神経細胞と神経網の脱落による微小な空洞が多数あり、これが融合して大きな空洞になると考えられています(Ohta 2012)。

撮像	主な所見
T2強調像	淡蒼球・被殻・歯状核の低信号。浮腫・グリオーシスを反映する高信号。基底核の嚢胞様の高信号とその周りの低信号の縁
T2*強調像・SWI	歯状核・赤核・嚢胞の辺縁・大脳皮質の信号消失(視床にもみられることがある)。T2強調像より鉄沈着が目立つ
T1強調像	嚢胞様変化が低信号として見える
容積	小脳萎縮、黒質・中脳・歯状核の組織変化(Keogh 2015)

T2*強調像(グラディエントエコー)で鉄沈着が目立つ理由

鉄はまわりの磁場をわずかに乱し、そこの信号を落とします。グラディエントエコーのT2*強調像は、この乱れを打ち消す仕組み(180°の再収束パルス)がないため、T2強調像より鉄の低信号が大きく、濃く見えます。

スピンエコーのT2強調像では、鉄の黒さがかなり打ち消されます。依頼に「不随意運動、鉄沈着疑い」と書いておくと、T2*強調像やSWIを追加してもらいやすくなります。T2*強調像では、大きさより「どこにあるか」「左右対称か」を読みます。頭部MRIの撮り方ごとの役割は、頭部MRIの読み方(T1・T2・FLAIR・DWI・T2*の順番)でまとめて確認できます。

症例　40歳代男性 神経フェリチン症のT2*強調像

引用：Ohta E, et al. Neurol Res Int 2012(Figure 4)(CC BY)

42歳の男性のT2*強調像(グラディエントエコー)です。

• (a)橋の高さ：歯状核に、中心の高信号を伴う信号消失があります。T2強調像より目立ちます。
• (b)中脳の高さ：赤核が低信号です。
• (c)基底核の高さ：基底核の嚢胞様変化と、その辺縁の信号消失がはっきりみられます。視床には両側に、軽い低信号に囲まれた高信号があります。
• (e)大脳皮質：皮質にも信号消失がみられます。

10代半ばに手のふるえで発症し、母親にも同じ症状があった例で、血清フェリチンは低値でした(Ohta 2012)。

皮質に沿う信号の変化(cortical pencil lining)は、神経フェリチン症の診断の手がかりになるという報告があります(Batla 2015)。

病気の進行とMRI: 空洞化が増えていく

空洞化は病期が進むほど増え(Murley 2024)、外側淡蒼球の空洞化と尾状核頭部の鉄沈着はジストニアの重さと相関しました(Keogh 2015)。

引用元の図　7T MRIで見る神経フェリチン症の空洞化

引用：Murley AG, et al. Ann Clin Transl Neurol 2024(Figure 2)(CC BY 4.0)

(A)7T MRIのT1強調像(MP2RAGE)で、左から健常者、症状の出る前の保因者、発症約1年、発症約10年の例です。発症約10年の例では、被殻と淡蒼球に空洞化がはっきりみられます。(B)被殻と淡蒼球に占める脳脊髄液の割合(空洞化の指標)は、病期が進むほど高くなっています(Murley 2024)。先に鉄がたまり、病期が進むと空洞が増える、という順に考えると整理しやすいです。

PKANなどとの見分け方(鑑別診断)

成人の舞踏運動・ジストニアに基底核の異常信号があれば、PKAN・無セルロプラスミン血症・ハンチントン病・Wilson病を考えます。神経フェリチン症は歯状核・淡蒼球・被殻の鉄沈着に空洞化が加わるのが見分けの手がかりです(McNeill 2008)。

NBIAの4病型のMRIを盲検で比べた研究では、神経フェリチン症21例は歯状核・淡蒼球・被殻が一貫して侵され、空洞化と考えられる融合した高信号が淡蒼球と被殻の52％にみられました。一部では尾状核と視床にも病変がありました。PKANでは異常が多くは淡蒼球と黒質に限られ、対象の26例全例にeye-of-the-tiger signがありました(McNeill 2008)。一方、初回のMRIでは淡蒼球が正常で、あとの検査で初めてこの所見が出たPKANの2例も報告されており、所見がないことでPKANを除外はできません(Chiapparini 2011)。読影では、高信号が被殻や歯状核まで広がっているか、空洞が融合しているかを見ます。

病気	神経フェリチン症との違い
PKAN	小児期の発症が多い。淡蒼球と黒質が中心で、eye-of-the-tiger signが特徴(McNeill 2008)。ただし早い時期には欠くことがある(Chiapparini 2011)
無セルロプラスミン血症	すべての基底核と視床がより均一に侵され、空洞化はない(McNeill 2008)
ハンチントン病	尾状核の萎縮が目立つ。早い時期から認知障害が出やすい
Wilson病	若年発症が多い。被殻のT2高信号や中脳の「パンダの顔」、肝障害を伴う

Wilson病のMRIはWilson病(ウィルソン病)のMRI画像所見、成人の小脳萎縮の鑑別は成人の小脳萎縮の鑑別疾患で説明しています。ハンチントン病の尾状核の萎縮は、Huntington病のMRI画像所見のポイントで画像と合わせて見られます。

神経フェリチン症の診断と治療

進行する運動障害と脳の鉄沈着があれば疑い、血清フェリチンの低値や、ハンチントン病など頻度の高い病気の遺伝子検査が陰性であることも手がかりになります(Kumar 2016)。確定は遺伝子検査です。病気そのものに対する治療は確立していません(Kumar 2016)。

血液はふるい分けに役立つ材料、画像は鉄の場所と空洞を見る材料、確定は遺伝子検査、と役割を分けて考えます。

神経フェリチン症を疑う検査と判断の補助

役割	確認すること
症状から疑う	成人の舞踏運動・ジストニア
MRIで調べる	T2*強調像・SWIで基底核・歯状核の鉄沈着、空洞化を確認
確定する	FTL遺伝子検査
判断の補助（必須の段階ではない）	血清フェリチン低値、家族歴、ハンチントン病など頻度の高い病気の遺伝子検査が陰性
除外時の注意	フェリチン正常でも除外しない（閉経前の女性は正常のことあり）
治療	症状ごとの薬。病気そのものの治療は確立していない

• MRI：鉄沈着の確認には、T2*強調像(グラディエントエコー)やSWIが役立ちます。41人の検討では、症状のある全員のMRIに異常があり、グラディエントエコーのMRIで症状のある例はすべて見つけられるとされています(Chinnery 2007)。
• 血液検査：血清フェリチンが低いことが多く、ふるい分けの検査として役立ちます(Chinnery 2007)。
• 治療：舞踏運動やジストニアなど症状ごとの薬物療法が行われますが、効果にはばらつきがあります(Kumar 2016)。

よくある勘違い

根拠(もう少し詳しく)

• 病気の重さと画像(Keogh 2015)：460InsA変異をもつ症状のある10人と、年齢をそろえた10人をvoxel単位で比べた研究です。患者では黒質・中脳・歯状核に組織の変化があり、小脳の萎縮もみられました。尾状核頭部の鉄沈着と外側淡蒼球の空洞化は、ジストニアの重さの点数と相関しました。尾状核の鉄沈着の進行と淡蒼球の空洞化が、病気の重さの指標になる可能性があります。
• 7T MRI(Murley 2024)：超高磁場の7T MRIで、症状の出る前の保因者1人、症状のある2人、健常者1人を調べた報告です。症状の有無にかかわらず、大脳皮質と深部灰白質に鉄沈着を示す磁化率の上昇がみられました。被殻と淡蒼球の空洞化は病期が進むほど、また経過観察で増えていました。

項目	ポイント
どんな病気か	フェリチン軽鎖遺伝子(FTL)の異常による常染色体優性の成人発症の運動障害(Keogh 2015)
発症と症状	41例で平均39.4歳(13〜63歳)。舞踏運動50％、下肢の局所性ジストニア42.5％で始まる(Chinnery 2007)
MRIの特徴	歯状核・淡蒼球・被殻が一貫して侵され、淡蒼球・被殻の空洞化を思わせる融合した高信号が52％(McNeill 2008)
T2*強調像	症状のある全例をグラディエントエコーMRIで見つけられる(Chinnery 2007)
血液検査	男性と閉経後の女性の多くで血清フェリチンが低い(Chinnery 2007)

あわせて読みたい：大脳基底核とは(尾状核・被殻・淡蒼球・黒質の場所)

参考文献

1. Chinnery PF, Crompton DE, Birchall D, et al. Clinical features and natural history of neuroferritinopathy caused by the FTL1 460InsA mutation. Brain. 2007;130(Pt 1):110-9. PubMed
2. Ohta E, Takiyama Y. MRI findings in neuroferritinopathy. Neurol Res Int. 2012;2012:197438. PubMed
3. McNeill A, Birchall D, Hayflick SJ, et al. T2* and FSE MRI distinguishes four subtypes of neurodegeneration with brain iron accumulation. Neurology. 2008;70(18):1614-9. PubMed
4. Keogh MJ, Aribisala BS, He J, et al. Voxel-based analysis in neuroferritinopathy expands the phenotype and determines radiological correlates of disease severity. J Neurol. 2015;262(10):2232-40. PubMed
5. Murley AG, Rua C, Biggs H, et al. 7T MRI detects widespread brain iron deposition in neuroferritinopathy. Ann Clin Transl Neurol. 2024;11(5):1359-1364. PubMed
6. Kumar N, Rizek P, Jog M. Neuroferritinopathy: Pathophysiology, Presentation, Differential Diagnoses and Management. Tremor Other Hyperkinet Mov (N Y). 2016;6:355. PubMed
7. Batla A, Adams ME, Erro R, et al. Cortical pencil lining in neuroferritinopathy: a diagnostic clue. Neurology. 2015;84(17):1816-8. PubMed
8. Shieh JT, Tintos-Hernandez JA, Murali CN, et al. Heterozygous nonsense variants in the ferritin heavy-chain gene FTH1 cause a neuroferritinopathy. HGG Adv. 2023;4(4):100236. PubMed
9. Chiapparini L, Savoiardo M, D’Arrigo S, et al. The “eye-of-the-tiger” sign may be absent in the early stages of classic pantothenate kinase associated neurodegeneration. Neuropediatrics. 2011;42(4):159-62. PubMed

症例画像は各図の引用元のとおりです。