PKAN(パントテン酸キナーゼ関連神経変性症)とは、PANK2遺伝子の異常で起こる、脳内鉄沈着を伴う神経変性症(NBIA)のなかでもっとも多い病型で、以前はハラーフォルデン・シュパッツ病と呼ばれていた病気の多くを占めます。MRIの手がかりはT2強調像の「eye-of-the-tiger sign」ですが、幼い時期と成人では見え方が変わります。研修医のハジメくんと一緒に、eye-of-the-tiger signの読み方、年齢による変化、似た所見との見分け方を整理します。
先に結論
- PKANとは、PANK2遺伝子の両アレルの変異による常染色体劣性のNBIA。下肢から始まるジストニアが多く、早期発症型は10歳未満で発症する。
- eye-of-the-tiger signは、T2強調像で鉄で低信号になった淡蒼球の内側に高信号が残る見え方。PANK2変異のあるPKANでほぼ全例にみられる。
- 見え方は年齢で変わる。幼児期は淡蒼球内側の高信号だけ、成人では中心の高信号が目立たなくなることがある。PKANだけの所見ではなく、確定は遺伝子検査。
目的から読む: PKANとは / 症状と発症年齢 / eye-of-the-tiger sign / 年齢による変化 / 似た所見との違い
| 項目 | ポイント |
|---|---|
| どんな病気か | PANK2遺伝子の両アレルの変異による常染色体劣性のNBIA。ジストニア・パーキンソニズムと脳の鉄沈着(Hayflick 2003) |
| eye-of-the-tiger sign | T2強調像で低信号の内側淡蒼球の中に高信号。PANK2変異のある患者全例にみられ、変異のない患者にはなかった(Hayflick 2003) |
| 年齢による変化 | 最初は淡蒼球内側縁の線状の高信号。SWIの低信号は年齢とともに内側から外側へ。成人では中心の高信号が鉄で低下(Lee 2018) |
| 見える頻度 | インドの24例で95.8％(Sriram 2023)、PKAN 26例のMRIで100％(McNeill 2008) |
| 注意点 | eye-of-the-tiger signとPANK2変異は厳密には一致しない(Hartig 2006) |
PKANとは？ 旧名ハラーフォルデン・シュパッツ病とPANK2
PKANは、PANK2遺伝子の異常で脳(とくに淡蒼球)に鉄がたまり、神経が変性していく遺伝性の病気です。以前ハラーフォルデン・シュパッツ症候群と呼ばれていた病気の多くが、これにあたります。
NBIAの仲間とPKANの位置
| 項目 | 位置づけ・特徴 |
|---|---|
| NBIA | 脳内鉄沈着を伴う神経変性症のグループ |
| PKAN | NBIAでもっとも多い病型。原因遺伝子はPANK2、常染色体劣性 |
| ほかのNBIA病型 | BPAN、MPAN、神経フェリチン症など |
| 旧名との関係 | ハラーフォルデン・シュパッツ症候群の多くがPKAN。古典型は全例、非典型型は3分の1でPANK2変異(Hayflick 2003)で、同義ではない |
出典: Hayflick 2003、Sriram 2023
旧名ハラーフォルデン・シュパッツ病
PKAN(pantothenate kinase-associated neurodegeneration)は、以前ハラーフォルデン・シュパッツ症候群(Hallervorden-Spatz syndrome)と呼ばれていた病気の多くを占める病型です。ハラーフォルデン・シュパッツ症候群と診断された123例(98家系)を調べた研究では、早く発症して速く進む「古典型」は全例が、遅く発症してゆっくり進む「非典型型」は3分の1がPANK2遺伝子の変異をもっていました。非典型型でPANK2変異がある人は、言葉の症状や精神症状が目立つ傾向がありました。昔の名前で診断されていた人を遺伝子で調べ直すと、PANK2変異がある人とない人がいたことになります。遺伝の形式は常染色体劣性で、両親がそれぞれ1つずつ変異をもつ保因者であることが多い病気です(Hayflick 2003)。
PANK2はパントテン酸(ビタミンB5)からコエンザイムAをつくる経路の酵素の1つで、ミトコンドリアで働きます。インドの24例の報告では、PKANはNBIAのなかでもっとも多い病型とされています(Sriram 2023)。脳の鉄沈着を伴う病気の全体像や、生理的な鉄沈着との違いは脳の生理的鉄沈着のMRI所見で説明しています。
PKANの症状と発症年齢: 早期発症型と遅発型
最初の症状は下肢のジストニアがもっとも多く、10歳未満で発症する早期発症型は進みが速い傾向があります。10歳以上で発症する遅発型もあります(Chang 2020)。
早期発症型と遅発型
英語・中国語の文献と自施設の248例をまとめた研究では、10歳未満で発症した早期発症型の発症年齢の中央値は3.0歳、10歳以上で発症した遅発型は18.0歳でした。どちらも、最初の症状は下肢のジストニアがもっとも多い結果でした。早期発症型では、発症から独歩不能(介助なしでは歩けない状態)までの中央値が5.0年でした。2つの機能喪失型(null)アレルをもつ人は、発症が早く、独歩不能までが速い結果でした(Chang 2020)。
| 項目 | 早期発症型(10歳未満) | 遅発型(10歳以上) |
|---|---|---|
| 発症年齢の中央値 | 3.0歳 | 18.0歳 |
| 最初の症状 | 下肢のジストニアが最多 | 下肢のジストニアが最多 |
| 発症から口・下顎のジストニアまで | 6.0年 | 1.0年 |
| 発症から独歩不能まで | 5.0年 | 6.0年 |
| 死亡 | 約20.0％ | 約2.0％(経過観察中) |
この表はChang 2020(248例)の中央値です。インドの24例では、発症年齢の中央値は8歳(0.5〜40歳)で、62％が10歳未満で発症し、ジストニアは全例、パーキンソニズムは54.2％、網膜色素変性は37.5％にみられました(Sriram 2023)。発症年齢に幅があるので、思春期や成人のジストニアでも、淡蒼球を見る意味があります。
PKANのMRI所見: eye-of-the-tiger signとは
T2強調像で、淡蒼球が鉄で低信号になり、その内側に高信号が残る見え方です。黒い縁の中に白い点があるので「虎の目」と呼ばれます。
Hayflick 2003では、PKANの患者は古典型・非典型型を問わず全例で、T2強調像において低信号の内側淡蒼球の中に高信号がある特有のパターンを示し、PANK2変異のない患者にはこのパターンがありませんでした。これが「eye-of-the-tiger sign」です。周りの低信号は鉄の沈着、内側の高信号は組織の障害(グリオーシスや空胞化など)を反映すると考えられています。見る高さは基底核の横断で、左右の淡蒼球に同じ形が出ているかを確かめます。
NBIAの4つの病型の画像を盲検で比べた研究では、PKAN 26例の多くは異常が淡蒼球と黒質に限られ、全例にeye-of-the-tiger signがありました(McNeill 2008)。インドの24例では、T2強調像・SWIの低信号が淡蒼球100％にみられ、eye-of-the-tiger signは95.8％でした(Sriram 2023)。
引用元の図 PKANのeye-of-the-tiger signと淡蒼球の石灰化
引用：Chang X, et al. CNS Neurosci Ther 2020(Figure 1)(CC BY 4.0)
- T2強調像(A)：低信号の内側淡蒼球の中に高信号(矢印)があり、eye-of-the-tiger signを示しています。
- 頭部CT(B)：内側淡蒼球に石灰化(矢印)がみられます。
PKANでは、CTで淡蒼球の石灰化が見えることもあります。SWIでは石灰化も鉄も低信号になり得るため、区別するときはCTと照合し、必要に応じて位相画像やQSMも確認します。位相画像の白黒は装置の決まりで逆になることもあるので注意が必要です。淡蒼球や基底核の石灰化の鑑別は大脳基底核に石灰化をきたす疾患の鑑別診断にまとめています。
年齢によるeye-of-the-tiger signの見え方の変化
いちばん早い変化は淡蒼球内側縁の線状の高信号で、鉄による低信号はあとから内側から外側へ広がります。成人では中心の高信号も鉄で下がり、虎の目がはっきりしなくなることがあります(Lee 2018)。
鉄は年単位でたまっていくため、幼い子の淡蒼球が白いのに縁が黒くなくても、「eye-of-the-tiger signなし、PKANらしくない」とは言い切れません。PANK2変異のある54人の74回のMRIを調べた研究では、もっとも早いT2強調像の変化は、淡蒼球の内側縁に沿う線状の高信号でした。この高信号は、鉄沈着によるSWIの変化より前に見えていました。幼児期のT2強調像は、多くが高信号だけでした。成人では、それまで高信号だった中心部も鉄で信号が下がり、中心と周りの信号差がなくなっていました。SWIの低信号は、年齢とともに淡蒼球の内側から外側へ広がっていました(Lee 2018)。
| 時期 | T2強調像 | SWI・T2*強調像 |
|---|---|---|
| 幼児期(早期) | 淡蒼球内側の高信号だけのことが多い | 変化が目立たないことがある |
| 小児期〜思春期 | 低信号の中に高信号(典型的なeye-of-the-tiger sign) | 淡蒼球の低信号。内側から外側へ広がる |
| 成人期 | 中心の高信号が鉄で低下し、信号差が目立たなくなることがある | 淡蒼球全体の強い低信号 |
この表はLee 2018の所見をまとめたものです。
QSM(定量的磁化率マッピング)は磁化率を数字で出す画像で、鉄が多いほど値が高くて白く出るため、T2強調像とは白黒が逆になります。QSMでは、PKANの淡蒼球の中心部・辺縁部と黒質の値が健常者より高く、QSMでは「逆向きのeye-of-the-tiger」として見えました。初期にT2強調像でeye-of-the-tiger signが出ていない患者でも、SWIの低信号やQSMの高値が診断の手がかりになると著者らは述べています(Zeng 2019)。
症例 2歳女児(5歳で再検) PKANの経過(eye-of-the-tiger signの出現)
引用：Hakim A, et al. BJR Case Rep 2015(Figure 1)(CC BY 4.0)
- 27か月(上段)：FLAIR像(a)で両側の内側淡蒼球に高信号(矢印)がありますが、T2*強調像(b)では目立った信号変化はありません。
- 5歳(下段)：T2*強調像(e)で両側の外側淡蒼球に新しく低信号(矢印)が出て、内側の高信号(d、矢印)と合わせてeye-of-the-tiger signの形になっています。
- (c、f)は拡散強調像のb0画像です。
幼い時期の「高信号だけ」から、数年で外側の低信号が加わって典型的な形になる経過が追えます。
eye-of-the-tiger signに似た所見と鑑別
eye-of-the-tiger signはPKANの強い手がかりですが、PKANだけの所見ではありません。淡蒼球に左右対称の異常信号が出る病気はほかにもあり、病歴と遺伝子検査を合わせて判断します。
72例のNBIAの遺伝子検査では、eye-of-the-tiger signとPANK2変異が厳密には一致しませんでした(Hartig 2006)。それに、淡蒼球が白くなる病気、黒くなる状態はほかにもあります。周りの縁が黒いか、T1強調像ではどうか、病歴はどうかで分けていきます。
| 病気・状態 | PKANとの違い |
|---|---|
| ほかのNBIA(MPAN、BPAN、神経フェリチン症など) | BPANは黒質の低信号とT1高信号のhaloが主役(Hayflick 2013)。神経フェリチン症は成人発症で被殻・歯状核にも及び、嚢胞様変化を伴う(McNeill 2008) |
| 一酸化炭素中毒 | 中毒の病歴。淡蒼球のT2高信号・壊死が主体で、周囲の鉄沈着による低信号は目立たない |
| 肝性脳症・マンガン沈着 | 淡蒼球がT1強調像で高信号。T2強調像の低信号の縁取りはない |
| 生理的な鉄沈着 | 年齢とともに淡蒼球が低信号になるが、内側の高信号はない |
一酸化炭素中毒の淡蒼球病変は一酸化炭素中毒のMRI画像診断、T1強調像で淡蒼球が高信号になる病態は淡蒼球・基底核のT1高信号の鑑別で説明しています。
両側の淡蒼球に異常信号を見たときの確認
| 確認する所見・背景 | 考える病態・次の確認 |
|---|---|
| T1強調像で高信号 | 肝性脳症・マンガン沈着など。病歴と照合 |
| T2強調像で低信号の中に高信号 | PKANを強く疑う。臨床所見と遺伝子検査で確認 |
| 幼児で淡蒼球内側の高信号だけ | 初期PKANも否定しない。経過のMRI・SWIを確認 |
| 一酸化炭素への曝露・中毒の病歴 | 一酸化炭素中毒を考える |
| 年齢相応の低信号だけで内側の高信号なし | 生理的鉄沈着を考える |
所見と病歴を合わせて判断する。排他的な診断基準ではない。虎の目とPANK2変異は厳密には一致しない（Hartig 2006）。
根拠(もう少し詳しく)
- Chang 2020(248例)の経過：早期発症型の約20.0％が亡くなっていました(中央値12.5歳、発症から9.5年)。
- McNeill 2008(NBIA 4病型の盲検比較)：PKANで歯状核の低信号がみられたのは一部(T2*強調像で5例中1例、FSE法で26例中2例)でした。
- Sriram 2023(インドの24例)：T2強調像・SWIの低信号は淡蒼球100％のほか、黒質70.8％、赤核12.5％にみられました。
よくある勘違い
Q. eye-of-the-tiger signがあればPKANと確定できる？
確定はできません。PKANでほぼ全例にみられる所見ですが(Hayflick 2003、McNeill 2008)、eye-of-the-tiger signとPANK2変異は厳密には一致しないと報告されています(Hartig 2006)。確定には遺伝子検査が必要です。
Q. 子どもの淡蒼球に高信号だけがあり、低信号がない。PKANは否定できる？
否定できません。幼児期のT2強調像では高信号だけのことが多く、淡蒼球内側縁の線状の高信号がもっとも早い変化です(Lee 2018)。経過のMRIで外側の低信号が出てきて、eye-of-the-tiger signの形になった例が報告されています(Hakim 2015)。
Q. 成人でeye-of-the-tiger signがはっきりしなければ、PKANらしくない？
そうとは言えません。年齢とともに鉄沈着が進み、中心の高信号だった部分も信号が下がって、中心と周りの差がなくなることがあります(Lee 2018)。SWIやQSMで鉄沈着を確かめる方法があります(Zeng 2019)。
今日のまとめ
- PKAN=PANK2の異常によるNBIA。旧名ハラーフォルデン・シュパッツ症候群の多くを占め、下肢のジストニアで始まることが多い。
- eye-of-the-tiger signは黒い縁(鉄)の中の白い点(組織の障害)。基底核の高さのT2強調像で左右の淡蒼球を見る。
- 年齢で見え方が変わる。幼児は高信号だけ、成人は差が消えることがある。サインだけで確定せず、遺伝子検査につなぐ。
参考文献
- Hayflick SJ, Westaway SK, Levinson B, et al. Genetic, clinical, and radiographic delineation of Hallervorden-Spatz syndrome. N Engl J Med. 2003;348(1):33-40. PubMed
- Chang X, Zhang J, Jiang Y, et al. Natural history and genotype-phenotype correlation of pantothenate kinase-associated neurodegeneration. CNS Neurosci Ther. 2020;26(7):754-761. PubMed
- Sriram N, Holla VV, Kumari R, et al. Clinical, imaging and genetic profile of twenty-four patients with pantothenate kinase-associated neurodegeneration (PKAN)- A single centre study from India. Parkinsonism Relat Disord. 2023;111:105409. PubMed
- Lee JH, Gregory A, Hogarth P, et al. Looking Deep into the Eye-of-the-Tiger in Pantothenate Kinase-Associated Neurodegeneration. AJNR Am J Neuroradiol. 2018;39(3):583-588. PubMed
- McNeill A, Birchall D, Hayflick SJ, et al. T2* and FSE MRI distinguishes four subtypes of neurodegeneration with brain iron accumulation. Neurology. 2008;70(18):1614-9. PubMed
- Hayflick SJ, Kruer MC, Gregory A, et al. β-Propeller protein-associated neurodegeneration: a new X-linked dominant disorder with brain iron accumulation. Brain. 2013;136(Pt 6):1708-17. PubMed
- Hartig MB, Hörtnagel K, Garavaglia B, et al. Genotypic and phenotypic spectrum of PANK2 mutations in patients with neurodegeneration with brain iron accumulation. Ann Neurol. 2006;59(2):248-56. PubMed
- Zeng J, Xing W, Liao W, et al. Magnetic resonance imaging, susceptibility weighted imaging and quantitative susceptibility mapping findings of pantothenate kinase-associated neurodegeneration. J Clin Neurosci. 2019;59:20-28. PubMed
- Hakim A, Rozeik C, Fedorcak M. Pantothenate kinase-associated neurodegeneration (PKAN) in a child with Down syndrome. A case report and follow-up with MRI. BJR Case Rep. 2015;1(3):20150011. PubMed
症例画像は各図の引用元のとおりです。
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