遺伝性腎腫瘍とは？VHL病・Birt-Hogg-Dubé症候群・結節性硬化症の画像診断

先に結論：遺伝性腎腫瘍

遺伝性の腎腫瘍は若い年齢・両側・多発が特徴で、腎臓をできるだけ残す手術(部分切除)を繰り返すことが多いです
代表は、VHL病(淡明細胞型腎癌+小脳・脊髄の血管芽腫・褐色細胞腫・膵嚢胞)、Birt-Hogg-Dubé症候群(嫌色素性腎癌・オンコサイトーマ+下肺野の多発肺嚢胞・気胸+顔の皮疹)、結節性硬化症(多発腎血管筋脂肪腫)です
腎腫瘍に加えて他の臓器の特徴的な所見(肺嚢胞・脳病変・膵病変)があれば、遺伝性を疑うきっかけになります
VHL病などでは、充実性腫瘍が3cmに達するまで画像で経過をみて、腎を残す手術を行う方針が報告されています

遺伝性(成人家族性)腎腫瘍の種類

腫瘍組織	腫瘍症候群	責任遺伝子(染色体座)
淡明細胞癌	Von Hippel-Lindau(VHL)病	VHL(3p25)
乳頭状腎癌type1	遺伝性乳頭状腎細胞癌	c-MET(7q31)
乳頭状腎癌type2	皮膚および子宮平滑筋腫を伴う家族性腎癌	fumarate hydratase(1q42-43)
嫌色素性腎癌オンコサイトーマ	Birt-Hogg-Dube(BHD)症候群	FLCN(17p11.2)
血管筋脂肪腫AML	結節性硬化症	TSC1(9q34),TSC2(16p13)
腎芽腫	WAGR症候群	WT1(11p13)

遺伝性腎腫瘍の特徴

遺伝性腎癌：若年、両側、多発、サイズが小さい→腎部分切除や核出術を繰り返す。
結節性硬化症：AMLが若年、両側、多発、サイズが大きい、増大傾向がある、症状がでやすい→積極的にEmbolizationの対象になりやすい。

Von Hippel-Lindau病(VHL)

常染色体優性遺伝(家族歴のない新生突然変異例もある)。出生約3万6千人に1人とされます(Lonser 2003)。
原因遺伝子：3番染色体上のVHL病癌抑制遺伝子の不活性化または欠損。
母斑症(神経皮膚症候群)の１つ。
様々な臓器にhypervascular tumorと嚢胞が多発。

中枢神経系

血管芽腫が高頻度に生じる。小脳血管芽腫＞脳幹、脊髄血管芽腫。予後規定因子であり、嚢胞＋壁在結節のパターンが多い。
上衣腫、星細胞腫
網膜血管腫

膵

内分泌腫瘍
膵嚢胞：多発性。多房性。
漿液性嚢胞腺腫/癌
膵血管芽腫

肝

肝血管腫、肝腺腫、肝嚢胞

泌尿器系

腎細胞癌：主要な病変の一つ。淡明細胞癌が多く、予後規定因子となる。治療では、HIF-2α阻害薬ベルズチファンの第2相試験で、VHL病に伴う腎細胞癌の奏効率は49%であり、膵病変(77%)や中枢神経系血管芽腫(30%)にも奏効がみられた。
腎嚢胞：高頻度。多発・両側。
褐色細胞腫
嚢胞形成：様々な臓器(肝、脾、副腎、精巣上体、大網、腸間膜、肺、骨)

VHL病の腎病変のCT・MRI

両側・多発の腎嚢胞に、壁の厚い嚢胞や造影される充実成分をもつ嚢胞、よく造影される充実性腫瘤(淡明細胞型腎細胞癌)が混在します。単純な嚢胞と充実成分のある病変を分けて記載します。
遺伝性腎癌の患者を対象とした報告では、充実性腫瘍が3cmに達するまで経過をみてから腎を残す手術(部分切除)を行う方針で、透析が必要になった人はなく、転移は4.5cmの腫瘍の1例のみでした(Herring 2001)。経過観察では各腫瘍の最大径を毎回比べます。

症例　30歳代男性(VHL病の腎病変)

VHL病腎病変 MRI T2強調像
引用：Radiopaedia(Von Hippel-Lindau syndrome – renal manifestations)

腎腫瘍のスクリーニングでMRIを撮影したVHL病の症例のT2強調冠状断像(脂肪抑制)です。両側の腎臓に単純な嚢胞が多発し、充実部分と嚢胞の混在する腫瘍もみられます。

VHL病腎病変造影MRI
引用：Radiopaedia(Von Hippel-Lindau syndrome – renal manifestations)

同じ症例の造影MRI(皮質相)です。両側の腎臓に造影される充実部分を含む病変と、造影されない嚢胞が混在しています。膵臓にも多数の嚢胞がありました。

臨床診断基準

VHL病の家族歴のある場合：中枢神経の血管芽腫、腎癌、褐色細胞腫、網膜血管腫、膵内分泌腫瘍、膵癌、膵嚢胞、精巣上体嚢胞のうち1病変以上を発症する場合。
VHL病の家族歴がない場合：中枢神経系の血管芽腫と網膜血管腫の合併のいずれかと、腎癌、褐色細胞腫、精巣上体嚢胞、膵病変のいずれか１つ以上を発症する場合。

Birt-Hogg-Dube症候群

常染色体優性遺伝をとる家族性腫瘍症候群。
原因遺伝子:17番染色体の17p11.2上に位置するFLCN遺伝子。コードする蛋白はfolliculin。
肺嚢胞(ブラ破裂→気胸)・腎腫瘍・顔面皮疹(線維毛嚢腫)をTriasとする遺伝疾患

肺嚢胞の特徴

下肺野内側優位に分布。下肺野優位。
胸膜直下や外層に多い。内層にも分布。
胸膜直下ほど変則的。
いわゆる広義間質を裂くように嚢胞が存在する（胸膜や気管支血管束に沿って存在する）
びまん性陰影は伴わない。
親の方に増加増大傾向。
多発する不整形の様々なサイズの嚢胞。
12例の薄層CTの検討では、全例に多発嚢胞(1人29〜407個)がみられ、平均76.6%が不整形、40.5%が胸膜に沿って存在し、下肺野内側に優位でした。下葉の肺動静脈の中枢側に接する嚢胞も全例にみられました(Tobino 2011)。

腎腫瘍の特徴

両側多発に発生することが多い。BHD症候群30例の腎腫瘍130病変の検討では、1人あたり平均5.3個(1〜28個)の腫瘍がみられ、多くの症例で背景腎に顕微鏡的なオンコサイトーシスが認められました。
多くがhybrid oncocytic tumor(50%)と嫌色素性腎細胞癌(34%)で、淡明細胞型腎細胞癌(9%)やオンコサイトーマもみられる(Pavlovich 2002)。
FLCN遺伝子の病的変異はBHD家系の84%で見つかり、家系の45%に腎腫瘍を発症した人がいました(Schmidt 2005)。若い人の両側・多発の嫌色素性腎癌やオンコサイトーマをみたら、BHD症候群を考えるきっかけになります。

結節性硬化症(Tuberous sclerosis complex)

全身の過誤腫を特徴とする症候群。
常染色体優性遺伝。
原因遺伝子：9番染色体上のTSC1遺伝子、16番染色体上のTSC2遺伝子。
幼児期以降に出現する顔面の「血管線維腫」「てんかん」「知的障害(旧称:精神遅滞)」を3徴とする。過誤腫病変が多発する神経皮膚症候群。

他の合併症

中枢神経系の皮質結節(cortical tuber)/上衣下結節(subependymal nodules)/上衣下巨細胞性星細胞腫(Subependymal giant cell astrocytoma)
顔面血管線維腫
肺リンパ脈管筋腫症(LAM)
心横紋筋腫
骨硬化
泌尿器系：腎血管筋脂肪腫は高頻度にみられ、多発性で両側性・出血のリスクあり。他、腎嚢胞、腎癌の合併もある。

若いうちに腎腫瘍が見つかった、家族に同じ病気の人がいる、気胸を繰り返すなど気になる点があれば、医療機関で相談してください。

参考文献

Lonser RR, Glenn GM, Walther M, et al. von Hippel-Lindau disease. Lancet. 2003;361(9374):2059-67. PubMed
Pavlovich CP, Walther MM, Eyler RA, et al. Renal tumors in the Birt-Hogg-Dubé syndrome. Am J Surg Pathol. 2002;26(12):1542-52. PubMed
Northrup H, Aronow ME, Bebin EM, et al. Updated International Tuberous Sclerosis Complex Diagnostic Criteria and Surveillance and Management Recommendations. Pediatr Neurol. 2021;123:50-66. PubMed
Ganeshan D, Menias CO, Pickhardt PJ, et al. Tumors in von Hippel-Lindau Syndrome: From Head to Toe-Comprehensive State-of-the-Art Review. Radiographics. 2018;38(3):849-866. PubMed
Gupta S, Kang HC, Ganeshan D, et al. The ABCs of BHD: An In-Depth Review of Birt-Hogg-Dubé Syndrome. AJR Am J Roentgenol. 2017;209(6):1291-1296. PubMed
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Herring JC, Enquist EG, Chernoff A, et al. Parenchymal sparing surgery in patients with hereditary renal cell carcinoma: 10-year experience. J Urol. 2001;165(3):777-81. PubMed
Tobino K, Gunji Y, Kurihara M, et al. Characteristics of pulmonary cysts in Birt-Hogg-Dubé syndrome: thin-section CT findings of the chest in 12 patients. Eur J Radiol. 2011;77(3):403-9. PubMed
Schmidt LS, Nickerson ML, Warren MB, et al. Germline BHD-mutation spectrum and phenotype analysis of a large cohort of families with Birt-Hogg-Dubé syndrome. Am J Hum Genet. 2005;76(6):1023-33. PubMed