免疫チェックポイント阻害剤・抗体製剤による中枢神経合併症

先に結論：免疫チェックポイント阻害薬・抗体製剤による中枢神経合併症

• イピリムマブ(免疫チェックポイント阻害薬)では下垂体炎がよく知られ、MRIで下垂体の腫大が見られ、下垂体機能低下を起こします
• インフリキシマブ(抗TNF-α抗体)では多発性硬化症に似た脱髄・視神経炎、ナタリズマブ・リツキシマブでは進行性多巣性白質脳症(PML)の報告があります(これらはチェックポイント阻害薬ではない抗体製剤です)
• 新たな脳の病変を見たら、これらの薬の使用歴を確認することが大切です

免疫チェックポイント阻害剤やその他のモノクローナル抗体製剤(インフリキシマブ、ナタリズマブ、リツキシマブなど、チェックポイント阻害剤ではないもの)による中枢神経合併症として以下のものが報告されている。

モノクローナル抗体とは

1種類の標的(抗原)だけに結合する同じ性質の抗体を人工的につくった薬で、名前の語尾が「-マブ(-mab)」です。イピリムマブ(標的CTLA-4)、インフリキシマブ(TNF-α)、ナタリズマブ(α4インテグリン)、リツキシマブ(B細胞のCD20)はいずれもモノクローナル抗体です。

インフリキシマブ(Infliximab)

• 関節リウマチやCrohn病などの炎症性疾患の治療に用いられる抗TNF-α抗体。
• 多発性硬化症に類似した脱髄病変や視神経炎、脊髄炎、慢性炎症性脱髄性多発神経炎/Guillain-Barre症候群類似の所見の報告がある。抗TNF-α薬の使用中に脱髄性疾患を生じた33人の調査では、薬はインフリキシマブが15人と最多でした(Seror 2013)。

イピリムマブ(Ipilimumab)

• 悪性黒色腫などの治療に用いられる。
• 中枢神経合併症として、下垂体炎がよく知られており、汎下垂体機能低下症をきたす。造影MRIでは下垂体と下垂体茎の対称性の腫大がみられ、薬剤中止と治療後のフォローMRIで形態が正常化したと報告されている。なお免疫チェックポイント阻害薬による神経系の免疫関連有害事象は1〜12%に起こるとされ、2021年の国際コンセンサスでは髄膜炎・脳炎・脱髄疾患・血管炎・ニューロパチー・神経筋接合部障害・ミオパチーの7病型に整理されている。

症例　60歳代女性(腎細胞癌の転移に対しニボルマブ+イピリムマブ治療中)

引用：Stagnetto M et al. J Belg Soc Radiol 2020 (Figure 1)

強い頭痛と副腎皮質機能低下によるショックで受診した方の下垂体MRIです。下垂体が腫大しており(★)、T2強調像(A)でわずかに高信号、T1強調像(B)で等信号を示し、(C)(D)では下垂体茎が結節状でなく太くなっています(矢印)。造影では下垂体が均一に造影され、下垂体転移よりも下垂体炎が考えられました。イピリムマブを中止してステロイドを開始し、2か月後のMRIで下垂体の大きさは正常に戻っています。(出典:Stagnetto M et al. J Belg Soc Radiol 2020, Figure 1, CC BY 4.0)

ナタリズマブ(natalizumab)、リツキシマブ(rituximab)などのモノクローナル抗体

• ナタリズマブは多発性硬化症の治療薬。
• リツキシマブは抗癌剤、免疫抑制薬として、悪性リンパ腫、血管炎、関節リウマチなどの治療に用いられる。
• ともに進行性多巣性白質脳症(progressive multifocal leukoencephalopathy:PML)の報告がある。PMLは潜んでいたJCウイルスが再び活性化して起こる脳の感染症で、報告された頻度はナタリズマブで約1,000人に1人、リツキシマブで約32,000人に1人です(Bohra 2017)。
• これらの薬を使っている人に新たな神経の症状(手足の動かしにくさ、言葉や見え方の変化など)が出たら、自己判断で薬をやめずに主治医に相談してください。

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参考文献：頭部 画像診断の勘ドコロ NEO P243−P245

1. Guidon AC, Burton LB, Chwalisz BK, et al. Consensus disease definitions for neurologic immune-related adverse events of immune checkpoint inhibitors. J Immunother Cancer. 2021;9(7). PubMed
2. Seror R, Richez C, Sordet C, et al. Pattern of demyelination occurring during anti-TNF-α therapy: a French national survey. Rheumatology (Oxford). 2013;52(5):868-74. PubMed
3. Bohra C, Sokol L, Dalia S. Progressive Multifocal Leukoencephalopathy and Monoclonal Antibodies: A Review. Cancer Control. 2017;24(4):1073274817729901. PubMed
4. Chodakiewitz Y, Brown S, Boxerman JL, et al. Ipilimumab treatment associated pituitary hypophysitis: clinical presentation and imaging diagnosis. Clin Neurol Neurosurg. 2014;125:125-30. PubMed
5. Kemanetzoglou E, Andreadou E. CNS Demyelination with TNF-α Blockers. Curr Neurol Neurosci Rep. 2017;17(4):36. PubMed