傍腫瘍性神経症候群(腫瘍随伴症候群)・自己免疫性脳炎の原因と画像診断のポイント

先に結論：傍腫瘍性神経症候群・自己免疫性脳炎

読み方は「ぼうしゅようせいしんけいしょうこうぐん」です。がんに伴う離れた場所の症状をまとめて腫瘍随伴症候群(paraneoplastic syndrome、「パラネオ」と略されることもあります)と呼び、そのうち神経の症状が出るものを指します
傍腫瘍性神経症候群は、がんそのものや転移ではなく、がんに対する免疫反応(自己抗体)が神経を攻撃して起こる病気で、小細胞肺がん・乳がん・卵巣がん・奇形腫などに伴い、がんが見つかる前に神経症状が出ることが多いのが特徴です
辺縁系脳炎(記憶障害・けいれん・精神症状)、小脳変性症、Lambert-Eaton筋無力症候群、感覚性ニューロパチーなどがあり、MRIでは辺縁系脳炎で側頭葉内側(海馬・扁桃体)のT2/FLAIR高信号が見られます
診断には自己抗体の検査と、CT・PETによる原因のがんの検索が重要です(抗NMDA受容体脳炎では卵巣奇形腫を探します)抗NMDA受容体脳炎577例の多施設研究では、年齢中央値は21歳と若く、早期の治療開始と集中治療室への入室がないことが良好な転帰の予測因子で、24か月時点で81%が良好な転帰でした。

傍腫瘍性神経症候群(PNS:paraneoplastic neurological syndrome)/自己免疫性脳炎

担癌患者において、腫瘍自体や転移による直接的神経障害、癌の治療や癌に随伴する栄養障害に基づかない精神・神経症状。
免疫学的な機序が考えられている。
肺癌（特に小細胞癌）、乳癌に多い。他、精巣胚細胞腫瘍、ホジキンリンパ腫、子宮・卵巣癌、卵巣成熟嚢胞性奇形腫など。
多くは悪性腫瘍が発見される前に精神・神経症状が出現する。
小脳変性症、視神経症、Eaton-Lambert筋無力症、辺縁系脳炎などが知られているが、稀に脊髄炎を来すことがある。
症状は、記憶障害、進行性認知症、気分の変調、けいれんなど。

傍腫瘍性神経症候群の分類

	抗体	頻度の高い腫瘍	障害部位
辺縁系脳炎PLE	抗Hu抗体（ANNA-1）抗Ma2抗体	小細胞癌精巣腫瘍
小脳変性症PCD	抗Yo抗体（PCA-1）抗Hu抗体抗Tr抗体	卵巣癌、卵管癌、乳癌、小細胞癌、ホジキンリンパ腫
傍腫瘍性ｵﾌﾟｿｸﾛｰﾇｽﾐｵｸﾛｰﾇｽ症候群POM	抗Ri抗体（ANNA-2）	乳癌
亜急性感覚性ﾆｭｰﾛﾊﾟﾁｰSSN	抗Hu抗体	小細胞癌	脊髄後根神経節細胞
Lambert-Eaton筋無力症候群	抗VGCC抗体	小細胞癌	神経筋接合部

※PCD、POM、SSN、LEMSは悪性腫瘍の発見に先行することが多い
※LEMSは下肢筋力低下にて発症（MGは眼瞼下垂や複視で発症）

自己免疫性脳炎とは細胞内や細胞表面の抗原に対する自己抗体が関与して中枢神経が障害される疾患のこと。
現在は多くの種類の抗体が知られており、上記のように傍腫瘍性に発症することがある。

診断基準

典型的な神経症候群が存在し、神経障害の診断後、5年以内に癌が検出された場合。
非典型的な神経症候群でも、癌治療により自然寛解とは考えられない神経症状の改善や消失が認められた場合。
腫瘍神経抗体を有した非典型的な神経症候群で、神経障害が診断されて5年以内に癌が検出された場合。
癌が確認されなくても、本症によく出現する特徴的な腫瘍神経抗体を認めた神経症候群。※上記は2004年の基準である。2021年の改訂基準では「古典的症候群」を「高リスク表現型」に、「腫瘍神経抗体」を高リスク抗体(癌合併70%超)・中間リスク抗体(30〜70%)に置き換え、臨床像・抗体・癌の有無・経過観察期間を組み合わせたPNS-Care Scoreでdefinite/probable/possibleの3段階に分類する。

傍腫瘍性神経症候群の抗体(高リスク抗体と中間リスク抗体)

2021年の改訂基準では、がんとの関連の強さで抗体を分けています(Graus 2021)。

高リスク抗体: がんの合併が70%を超える抗体。多くは細胞内の抗原に対する抗体で、PNSを見つける目印と考えられています(Graus 2021)。
中間リスク抗体: がんの合併が30〜70%の抗体。
細胞表面の抗原に対する抗体: 抗LGI1抗体や抗CASPR2抗体は、多くはがんを伴わない辺縁系脳炎に関連します(Graus 2021)。

抗体ごとに探すべきがんの目安が変わります(Graus 2021)。

抗Yo抗体: 小脳症状だけが出ることが多く、閉経後女性の乳がん・卵巣がんに関連します。
抗Hu抗体: 感覚性ニューロパチー(後根神経節の障害)で最も多い抗体です。
抗recoverin抗体: 網膜が障害されて視力が低下する、がん関連網膜症(CAR)に関連する抗体として知られています。

傍腫瘍性神経症候群(PNS)の代表的な病型

▶中枢神経系（画像的には何でもあり）

脳脊髄炎(PEM: encephalomyelitis)
小脳変性症(PCD: paraneoplastic cerebellar degeneration)
辺縁系脳炎(PLE: limbic encephalitis):HSV-Ⅰと比較して、海馬・扁桃体に限局する傾向。
オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群(POSM:opsoclonus myoclonus syndrome)

▶末梢神経系：感覚神経障害

▶神経筋接合部：Lambert-Eaton症候群

傍腫瘍性小脳変性症(PCD: paraneoplastic cerebellar degeneration)

悪性腫瘍に伴い、急性〜亜急性の発症様式で小脳症状を呈する疾患。
婦人科癌を背景として起こる事が多い。なので女性に多い。
小脳が選択的に障害されるが、他の神経症状も頻度は少ないが認められる。
髄液検査では単核球優位の細胞増多、IgG増加、オリゴクローナルバンドが認められる。
MRIでは、発症早期には目立った小脳萎縮を認めないことが多い(Graus 2021)。経過とともに小脳萎縮が現れることがあり、早期の画像が正常でも本症は否定できない。

症例　60歳代女性(抗Hu抗体陽性の辺縁系脳炎)

傍腫瘍性辺縁系脳炎 MRI T2強調像
引用：Radiopaedia(Anti-Hu antibody encephalitis)

肺癌と診断されたばかりで、意識の混乱と低ナトリウム血症がみられた症例のT2強調冠状断像です。左海馬が腫れて高信号を示しています(拡散制限はなし)。髄液で抗Hu抗体が強陽性となり、肺癌に伴う傍腫瘍性辺縁系脳炎と診断されました。

傍腫瘍性神経症候群でよくある疑問(Q&A)

Q. 治療はどのように行いますか？

原因となるがんの治療と、免疫の働きを抑える治療(免疫療法)が中心です。抗NMDA受容体脳炎の577例の研究では、治療には免疫療法と腫瘍の切除が含まれ、早く治療を始めることが良好な転帰を予測する因子でした(Titulaer 2013)。

急に物忘れやけいれん、ふらつきなどが出てきた場合は、早めに神経内科などの医療機関を受診してください。

参考文献

Graus F, Delattre JY, Antoine JC, et al. Recommended diagnostic criteria for paraneoplastic neurological syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004;75(8):1135-40. PubMed
Graus F, Vogrig A, Muñiz-Castrillo S, et al. Updated diagnostic criteria for paraneoplastic neurologic syndromes. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2021;8(4):e1014. PubMed
Graus F, Titulaer MJ, Balu R, et al. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis. Lancet Neurol. 2016;15(4):391-404. PubMed
Titulaer MJ, McCracken L, Gabilondo I, et al. Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis: an observational cohort study. Lancet Neurol. 2013;12(2):157-65. PubMed
Kelley BP, Patel SC, Marin HL, et al. Autoimmune Encephalitis: Pathophysiology and Imaging Review of an Overlooked Diagnosis. AJNR Am J Neuroradiol. 2017;38(6):1070-1078. PubMed