PET検査(FDG-PET/CT)の基礎知識と読影手順｜仕組み・SUV・偽陽性と偽陰性・治療効果判定

先に結論：PET検査(FDG-PET)の基礎知識

• FDGはブドウ糖に似た放射性の薬で、ブドウ糖を多く使う細胞(多くのがん・炎症)に集まります。PET-CTで全身のがんの広がりや転移、治療効果を評価します
• 集まり具合はSUVで数値化しますが、炎症・感染・正常臓器(脳・心臓・腎臓・膀胱など)にも集まり、逆に小さながん・粘液の多いがん・一部の高分化がん(肺腺癌の一部・肝細胞がんなど)は集まりにくいため、SUVだけで良悪性は決まりません
• 検査前は4時間以上の絶食(飲んでよいのは味のない水)・血糖の確認・安静が必要で、糖尿病の人は主治医と相談します(Boellaard 2015)
• SUV＝病変の放射能濃度÷(投与量÷体重)で、「全身に均一に広がったと仮定したときの何倍集まっているか」を表します。SUVmax(最も高い1点)・SUVpeak(約1cm³の平均)などの種類があり、全ての病気に共通する基準値はありません
• 読影では脳・尿路などの生理的集積を知ったうえで、集積の位置・強さ・形・分布を順に見ます。検査目的(精査か検診か)によって、レポートで答えるべきポイントが変わります

FDGとは？

・PET検査で用いられる放射性薬剤のこと。

・2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucoseのことを18F-FDGやFDGと略して用いられる。

・グルコースと似ているけど少しだけ異なる。OHの一つが18Fに変わっている。

このちょっとした違いがどのように影響するか？

・グルコースはグルコーストランスポーター(GLUT)により細胞内に取り込まれ、ヘキソキナーゼによりリン酸化され、解糖系に入って行く（代謝される）。

・FDGではヘキソキナーゼ(hexokinase)によりリン酸化されたところで、代謝がとまる！

・これを利用して、FDGが集積するということはグルコーストランスポーター(GLUT)の活性上昇、ヘキソキナーゼの活性上昇＝エネルギー代謝が亢進した状態、つまりこれは組織の活動性亢進した状態を意味する。

悪性腫瘍組織では、正常組織より糖代謝(解糖)が亢進していることが多い。
(Warburg効果)

・つまり、FDGの集積が亢進しているところは腫瘍！の可能性があると言える。

・ただし、炎症細胞、筋細胞、熱産生、神経機能などによっても活動性の亢進は起こるため、一概に腫瘍とは言えないので注意（偽陽性）。

マウス腫瘍モデルでは、腫瘍周囲の新生肉芽組織やマクロファージが腫瘍細胞より高いFDG集積を示し、ブドウ糖利用の最大29%が非腫瘍組織由来であった。
(Kubota R et al JNM 1992;33:1972-1980)

・FDGは増殖している生きた組織に広く集積し(壊死には集積しない)、腫瘍の周りに集まるマクロファージや肉芽組織にも強く集積する(Kubota 1992)。

・また腫瘍の中には、腫瘍なのにFDGの集積がされにくいもの（偽陰性）もあるので注意。

FDG集積の描出能を決める因子

・病巣サイズ
・細胞のGLUT活性、Hexokinase活性
・グルコース-6-ホスファターゼ(Glucose-6-phosphatase(G6Pase))活性
・細胞密度
・周辺組織・臓器の集積

偽陰性を示しやすい悪性腫瘍

細胞密度の低い癌

・嚢胞性の腫瘍、粘液の多い腫瘍、壊死の多い腫瘍など、生きた腫瘍細胞が少ない病変では集積が弱くなりやすい。

G6Paseを持つ癌

・分化型の肝細胞癌では、グルコース-6-ホスファターゼ(G6Pase)という脱リン酸化酵素の発現が高く、GLUT1の発現が低いため、集積が弱くなりやすい(Izuishi 2014)。

糖代謝の少ない腫瘍

・Hexokinase活性やGLUT活性の低いもの、つまり、増殖が穏やかな悪性腫瘍は、集積が低い。上皮内腺癌(AIS)・微少浸潤性腺癌(MIA)など(旧称：細気管支肺胞上皮癌、BAC)のほか、カルチノイドや低悪性度リンパ腫も偽陰性の原因として報告されている(Chang 2006)。

見えにくい場所にある腫瘍

・心臓・膀胱・腎・肝など生理的集積のある臓器の近くの病変は埋もれやすく、ほかの画像検査で補う必要がある(Chang 2006)。

・脳は正常でも強く集積するため、脳腫瘍の多くは背景と区別しにくい。

小さい腫瘍

・当然小さい腫瘍には弱い。

なぜ癌細胞では解糖系亢進するのか？

細胞が低酸素になったときにHIF1αというタンパク質により、がん、炎症は嫌気性解糖亢進状態へと誘導され、その結果、FDGが集積するから。
(Denko 2008、Cramer 2003)

・がん細胞では血管の成長＜＜癌の成長
→低酸素の細胞が多く、血管から離れたがん細胞は酸素欠乏になり壊死する
→壊死すると糖代謝できなくなるが、
→HIF1αが上昇
→嫌気性解糖にシフトし、細胞を酸欠から救う。
→糖代謝亢進。

・さらに骨髄系細胞でHIF1αをノックアウトすると、解糖能が低下してATPが大きく減り、炎症細胞の浸潤や働きが障害される(Cramer 2003)。

・つまり、HIF1αはがん組織だけでなく、炎症反応もコントロールしている。

FDGの集積の時間経過

・FDGは正常脳にも強く集積をするが、脳への集積は早く、腫瘍への集積は遅い。

・腫瘍の検査では、FDG投与から撮影開始まで60分(許容範囲55〜75分)が推奨されている。SUVを比べるにはこの待ち時間をそろえることが大切(Boellaard 2015)。

・どこにピークがあるかは腫瘍によって違い、時間をおいて撮る(後期相)と集積がより目立つ腫瘍もある。

FDG分布の時間経過模式図(半減期補正)

血糖値とFDGの関係

・FDGの分布は血糖やインスリンにより影響を受ける。

・血糖が上昇すると腫瘍、脳の集積は低下するが、心筋、骨格筋、脂肪は(GLUT4インスリン感受性組織をもっているため)集積が上昇する。

・逆に言えば、腫瘍を見たい状態で、血糖が上がってしまうと、脳や腫瘍への集積は低下し(薄くなり)、心筋、骨格筋、脂肪ばかりが目立つようになる。したがって、肝心の腫瘍が見えなくなってしまう。

・そのため、検査時に血糖値を上げないように、少なくとも4時間絶食してから行う(Boellaard 2015)。

・一方で、味のついていない水は飲んでよく、十分な水分をとると尿中のFDG濃度が下がってアーチファクトが減る(Boellaard 2015)。

FDGの集積と腫瘍の性質の関係

・腫瘍の増殖速度と相関し、生存細胞密度（数）と正の相関。

・腫瘍の分化度と逆相関。つまり高分化癌は集積悪い。

※集積悪いもの＝上皮内腺癌(AIS)など(旧称BAC)、増殖おそい、高分化、細胞密度低い、予後良好

・腫瘍の体積(一旦大きくなる)の低下に先行して、代謝が低下するため、FDGやメチオニンの集積でとらえることができる。

・この代謝が低下したところをPETで早期診断できるため、反応の良し悪し(PETでの集積の低下が著明ならばCRになる可能性あり、低下が少しならばその後一旦消えても再発する可能性あり)を予測することができる。

・つまり治療後早期のPETにこそメリットがある。

PETにおける治療評価、再発診断で知っておくべきこと

癌の治療評価に使える。

・腫瘤が残存していても、FDGの集積がない状態をメタボリックCRという。特に悪性リンパ腫で用いる。

癌の治療の早期、stable disease(形が変わらない)の評価に使える。

・再発診断、特に手術、放射線治療などの瘢痕の中からの再発の検出に役立つことがある。

・ただし、放射線治療後は炎症反応への集積に注意が必要。

FDG以外の放射性薬剤の可能性

・メチオニン、コリンではFDGと異なり脳への集積が低い。なので脳腫瘍(腫瘍の浸潤範囲の診断が容易)に使える。

・メチオニンはFDGのように代謝が止まるわけではない。細胞増殖、分泌機能などを反映する。

FDG集積と臨床

FDG集積≠がん

・生理的集積がある(胃、腸管、骨格筋、褐色脂肪細胞、耳下腺、顎下腺、扁桃腺、胸腺、乳腺、精巣、子宮、卵巣)。

・反応性集積がある(G-CSF投与や炎症により、骨髄の集積が増大する)。

・炎症病巣にも集積する(感染部位、放射線治療部位、手術部位など)。

・がん患者のPET/CT 1134件の検討では、良性病変へのFDG集積が25%を超える検査でみられ、その原因の73%が炎症であった。CT所見をあわせて読むことで、PET単独より良性の判断が正確になる(Metser 2007)。

・良性腫瘍への集積（大腸腺腫など）。上記の検討では、良性集積の11%が良性腫瘍で、大腸ポリープのように組織検査なしでは良悪性を決められないものもあった(Metser 2007)。

 FDG低集積≠良性

・糖代謝の低い腫瘍（高分化肺腺癌(AIS・MIAなど、旧称BAC)、カルチノイド、低悪性度リンパ腫、分化型の肝細胞癌など）がある(Chang 2006、Izuishi 2014)。

・小さい腫瘍は見つけにくい。PETの解像度はCTより低い。

・高血糖状態では腫瘍集積が低下してしまう。

・SUVに頼りすぎない。身長、体重は自己申告はだめ。

SUVとは？

・SUVとはstandardized uptake valueの略。

・計算式は「SUV＝病変(関心領域)の放射能濃度(kBq/mL)÷{投与した放射能(MBq)÷体重(kg)}」。体重のかわりに除脂肪体重で割ったものをSUL(SUL＝SUV lean)と呼ぶ(Boellaard 2015)。

指標	測り方	特徴
SUVmax	病変の中で最も集積の高い1ボクセルの値	最もよく使われるが、画像のノイズの影響を受けやすい
SUVpeak	最も集積の強い部分に置いた約1cm³(直径1.2cm)の球の平均	ノイズの影響を減らせる。PERCISTで使う(Wahl 2009)
SUVmean	病変の範囲を囲んだ関心領域全体の平均	囲み方(関心領域の取り方)で値が変わる
SUL	体重のかわりに除脂肪体重で補正したSUV	体脂肪の多い人で値が高めに出るのを補正できる

・体の比重を1とみなし、投薬した薬剤がすべて均一に体内に分布したと考えた場合の放射線濃度を1とした場合、組織の単位重量あたりの集積はその何倍にあたるかを示したもの。

・SUV値の望ましい活用は同一症例の治療前後での評価をすること。あるいは大きな症例数における研究的な要素であること。SUVがいくらだから悪性と判断しないようにする。

SUV値を左右する因子

・被験者の体格
・静注から撮像までの時間(uptake time)
・血糖値やインスリン値など
・病変の大きさ
・撮像装置の分解能・処理方法
・生理的位置変動(呼吸性移動)
・関心領域の取り方

・同じSUVでも意味が違う。

FDG PET/PET-CTの読影

FDG PET検査の特徴

・一度に全身を撮影でき、侵襲性が少ない検査である。

・しかし、被ばくの問題がある。検診ならばコストの問題もある。

・病期診断、再発診断、治療効果判定に有用な検査である。

PET CTの２種類の検査目的

PET CTが撮影される目的

・がん検診
・精査目的(病期診断・再発診断・治療効果判定)

・この両者では書くべきポイントは異なる。

・がん検診ならば病変の発見、拾い上げが目的であるので、疑わしい所見をすべて拾い上げる。

・一方、精査目的では、見るべき所を重点的に見て、治療前であれば、がん取扱い規約、UICC分類に準じた詳細な所見が求められる。

・治療後であれば、集積や大きさの変化、SUVの変化を明記する。

・治療効果判定には悪性リンパ腫ならばLugano分類(PET/CTの5段階評価=Deauville基準)、固形癌であればEORTCやPERCISTなどの判定基準が提唱されている。

・原発巣の評価には有用性が低い癌腫もあるが、再発、転移、治療効果判定には役立つ場合がある。

読影手順

step1 集積を見つける。
step2 集積の位置を見る。
※注意：PET/CTでも厳密には一致しない。呼吸、蠕動、膀胱の大きさにより影響を受ける。
step3 集積の強さを見る。
※悪性＝集積強いとは限らない。原発巣と転移巣の集積が異なる(転移巣の方が強い)事がある。
step4 集積の形を見る。
step5 集積の分布を見る。

集積の強さについての解釈

・FDGの集積が強いということは活動性が高いということで、確定診断を要する。

・一方で、集積が弱いということは、活動性が低いということで経過観察でも可能。（ただし、例外には注意が必要）

その他読影のポイント

・消化管には生理的集積があり、病変との区別にはCTでの形の確認が役立つ(Metser 2007)。

・生理的集積や原発巣の強い集積に隠れた病変を見落とさない。

・Windowレベルと幅を変えて読影する。

・後期相をうまく使う。1時間後が早期相。それ以後は後期相。

・全身をくまなく見る。重複癌、転移。

・リンパ節の評価にはリンパ流を考慮する。
※肺のリンパ流：所属リンパ節→葉気管支間リンパ節→肺門→縦隔

治療効果判定におけるPETの診断基準(悪性リンパ腫の国際的な推奨)

・至適撮像時期が規定され、化学療法(免疫化学療法を含む)ならば、治療終了後最低3週間、できたら6〜8週間空ける。放射線療法もしくは放射線化学療法ならば治療終了後8〜12週空ける(Juweid 2007)。

・視覚評価で十分。SUVは必ずしも必要ない。

・最大径2cm以上の腫瘤であれば縦隔の血液プールの集積を標準として比較する。

・それより小さい残存病変では周囲の背景より高い集積を陽性として判断する。

EORTCのクライテリア

・CMR(Complete metabolic response)：異常集積が完全に消失、周囲組織と判別ができなくなる。

・PMR(Partial metabolic response)：化学療法1サイクル後にSUVが15%以上、2サイクル以上の後に25%を超えて減少(Wahl 2009の表による)。

・SMD(Stable Metabolic Disease)：SUVの変化が-15％〜＋25％でかつ集積の範囲の拡大が長軸方向で20％以内におさまる。

・PMD(Progressive Metabolic Disease)：SUVの増加が25％以上、もしくは集積の範囲が長軸方向に20％以上の増加、もしくは新病変の出現。

・固形癌で現在よく使われるPERCIST 1.0では、肝臓に置いた径3cmのROIを正常参照とし、最も集積の強い病変に約1cm³の小さなROIを置いて体格補正SUV(SUL)を測り、30%以上の低下を「奏効」とします。FDG集積が乏しい腫瘍ではRECIST 1.1に従います。

治療効果判定のまとめ

・PETは壊死巣や線維化組織と残存腫瘍の鑑別が可能(腫瘍のviabilityを見ることができる)であり、治療効果判定に有用性が高い。

・SUVは、同じ方法で撮影・測定すれば治療前後で比べることができ、化学療法の効果判定に使える(Wahl 2009)。

・SUVの補正法：体重補正、血糖値レベルによる補正、呼吸同期法による体動補正。

PET検査のSUVでよくある疑問(Q&A)

Q. SUVmaxの基準値(正常値)はいくつですか？
A. 病気や臓器に共通する基準値はありません。肺結節では従来SUV 2.5が良悪性の目安として使われてきましたが、SUV 2.5未満の充実性の肺病変43例のうち16例は悪性でした(Hashimoto 2006)。SUVは目安の一つで、形(CT)や経過とあわせて判断します。

Q. SUVが高いほど悪性ですか？
A. 高いほど悪性の可能性は上がりますが、炎症・感染・良性腫瘍でも高くなり、低くても悪性のことがあります。肺結節89例の前向き研究では、SUVを使った判定の感度は92%、特異度は90%で、見落としや良性の誤判定はゼロではありませんでした(Lowe 1998)。

Q. 前回のPETとSUVを比べるときの注意は？
A. 同じ装置・同じ画像の作り方で、FDG投与から撮影までの時間(推奨60分、許容55〜75分)をそろえることが大切です。血糖値、体重の測り方(自己申告ではなく実測)も値に影響します(Boellaard 2015)。

あわせて読みたい：PETの画像診断(腹部・婦人科・泌尿生殖器)、FDG-PETの偽陽性、心筋バイアビリティとは？FDG-PETでの評価、PET検査で甲状腺・耳下腺・腸に集積があると言われたら、PETがん検診とは？見つかりやすいがん・苦手ながんとFDG-PETがん検診ガイドライン

参考文献

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